Posted by on 15 kwietnia 2018

Cortes i in. (7 listopada) raportują wyniki swoich badań ponatinibu, które zostały wycofane z rynku z powodu nadmiernego ryzyka poważnych zdarzeń naczyniowych, ale teraz mogą być przepisane w ramach strategii oceny ryzyka i łagodzenia w Stanach Zjednoczonych . Początkowa dawka 45 mg na dobę w tym badaniu z udziałem pacjentów z białaczkami dodatnimi chromosomem Philadelphia jest wątpliwa, ponieważ maksymalne stężenie przy dawce 15 mg i najniższe stężenie we krwi przy dawce 30 mg przekraczały stężenie 40 nM, przy osiągnięto całkowitą supresję pojawienia się mutacji BCR-ABL1. Ponadto dawka ta była powiązana z pudełkowym ostrzeżeniem dotyczącym zakrzepicy tętniczej i hepatotoksyczności. W badaniach fazy i fazy 2 ponatynibu wskaźniki toksyczności były zależne od dawki, a farmakokinetyczne i farmakodynamiczne działania dawek 30 mg i 45 mg były w przybliżeniu równoważne (okres półtrwania wynoszący 22 godziny w dawkach tak niskich j ak 30 mg na dobę) .1,2 Doświadczenie z ponatinibem budzi poważne wątpliwości co do utrzymującej się tendencji do podawania leków celowanych w maksymalnej tolerowanej dawce zamiast w biologicznie aktywnej dawce. Potrzebna jest zmiana w metodach opracowywania leków, aby zapobiec sytuacji, w której więcej ratujących życie leków stanie się niedostępnych dla pacjentów z rakiem.
Alfonso Quintas-Cardama, MD
MD Anderson Cancer Center, Houston, TX
org
Dr Quintas-Cardama zgłasza otrzymywanie opłat za mówienie od Ariad Pharmaceuticals, Novartis, Bristol-Myers Squibb i Teva. Nie zgłoszono żadnego innego potencjalnego konfliktu interesów związanego z tym pismem.
2 Referencje1. Cortes JE, Kim DW, Pinilla-Ibarz J, i in. Badanie II fazy ponatinibu w białaczce pozytywnej z chromosomem Philadelphia. N Engl J Med 2013; 369: 1783-1796
Bezpłatny, pełny tekst Web of Science Medline
2. Cortes JE, Kantarjian H, Shah NP, i in. Ponat ynib w opornych białaczkach chromosomowych Philadelphia. N Engl J Med 2012; 367: 2075-2088
Bezpłatny, pełny tekst Web of Science Medline
Odpowiedź
Autorzy odpowiadają: Quintas-Cardama komentuje kwestię najbardziej odpowiedniego dawkowania nowego leku. Zasada podawania leków do dawki biologicznie czynnej jest atrakcyjnym, ale złożonym przedsięwzięciem i trudno jest zastosować je do istniejących danych. W przypadku ponatynibu, stężenie hamujące o 50% wymagane do zahamowania proliferacji komórek transfekowanych BCR-ABL i różnych mutacji w domenie kinazy zmienia się znacznie od 0,5 nM (w niezmutowanym BCR-ABL) do 36 nM (w BCR-ABL z mutacją E255V). Hamowanie powstawania opornych klonów jest rzeczywiście osiągane in vitro przy stężeniach 40 nM ponatynibu, gdy zaczyna się od komórek transfekowanych natywnym BCR-ABL, ale oporne klony można odzyskać w stężeniach do 320 nM w modelach zaczynających się od T315I. mutacja.1 W przypadku pac jentów z innymi mechanizmami oporności, takimi jak większość przypadków oporności bez mutacji, zasady te oferują niewiele wskazówek lub brak wskazówek, a brak jest dobrych wskaźników prognostycznych. W modelach zwierzęcych1 iu pacjentów w naszym badaniu istnieje korelacja dawka-reakcja i mutacje pojawiają się u niektórych pacjentów, gdy nie przewiduje się wystąpienia żadnego z nich na podstawie samych stężeń2. Dalsze badania w tej dziedzinie są rzeczywiście uzasadnione.
Jorge E. Cortes, MD
MD Anderson Cancer Center, Houston, TX
Moshe Talpaz, MD
University of Michigan, Ann Arbor, MI
Hagop Kantarjian, MD
MD Anderson Cancer Center, Houston, TX
Od czasu publikacji artykułu autorzy nie zgłaszają żadnego potencjalnego konfliktu interesów.
2 Referencje1. O Hare T, Shakespeare WC, Zhu X, i in. AP24534, inhibitor pan-BCR-ABL dla przewlekłej białaczki szpikowej, silnie hamuje mutanta T315I i pokonuje opor ność na mutacje. Cancer Cell 2009; 16: 401-412
Crossref Web of Science Medline
2. Deininger MW, Shah NP, Cortes JE, i in. Wpływ mutacji linii bazowej (BL), w tym mutacji niskiego i złożonego, na analizę ponatynibu i analizę mutacji końca leczenia (EOT) u pacjentów (PTS) z przewlekłą białaczką białaczką szpikową (CP-CML). Blood 2013; 122: 652-652

[hasła pokrewne: naklejka na legitymację, styropian spadkowy, bluzy patriotyczne ]

Powiązane tematy z artykułem: bluzy patriotyczne naklejka na legitymację styropian spadkowy

Posted by on 15 kwietnia 2018

Cortes i in. (7 listopada) raportują wyniki swoich badań ponatinibu, które zostały wycofane z rynku z powodu nadmiernego ryzyka poważnych zdarzeń naczyniowych, ale teraz mogą być przepisane w ramach strategii oceny ryzyka i łagodzenia w Stanach Zjednoczonych . Początkowa dawka 45 mg na dobę w tym badaniu z udziałem pacjentów z białaczkami dodatnimi chromosomem Philadelphia jest wątpliwa, ponieważ maksymalne stężenie przy dawce 15 mg i najniższe stężenie we krwi przy dawce 30 mg przekraczały stężenie 40 nM, przy osiągnięto całkowitą supresję pojawienia się mutacji BCR-ABL1. Ponadto dawka ta była powiązana z pudełkowym ostrzeżeniem dotyczącym zakrzepicy tętniczej i hepatotoksyczności. W badaniach fazy i fazy 2 ponatynibu wskaźniki toksyczności były zależne od dawki, a farmakokinetyczne i farmakodynamiczne działania dawek 30 mg i 45 mg były w przybliżeniu równoważne (okres półtrwania wynoszący 22 godziny w dawkach tak niskich j ak 30 mg na dobę) .1,2 Doświadczenie z ponatinibem budzi poważne wątpliwości co do utrzymującej się tendencji do podawania leków celowanych w maksymalnej tolerowanej dawce zamiast w biologicznie aktywnej dawce. Potrzebna jest zmiana w metodach opracowywania leków, aby zapobiec sytuacji, w której więcej ratujących życie leków stanie się niedostępnych dla pacjentów z rakiem.
Alfonso Quintas-Cardama, MD
MD Anderson Cancer Center, Houston, TX
org
Dr Quintas-Cardama zgłasza otrzymywanie opłat za mówienie od Ariad Pharmaceuticals, Novartis, Bristol-Myers Squibb i Teva. Nie zgłoszono żadnego innego potencjalnego konfliktu interesów związanego z tym pismem.
2 Referencje1. Cortes JE, Kim DW, Pinilla-Ibarz J, i in. Badanie II fazy ponatinibu w białaczce pozytywnej z chromosomem Philadelphia. N Engl J Med 2013; 369: 1783-1796
Bezpłatny, pełny tekst Web of Science Medline
2. Cortes JE, Kantarjian H, Shah NP, i in. Ponat ynib w opornych białaczkach chromosomowych Philadelphia. N Engl J Med 2012; 367: 2075-2088
Bezpłatny, pełny tekst Web of Science Medline
Odpowiedź
Autorzy odpowiadają: Quintas-Cardama komentuje kwestię najbardziej odpowiedniego dawkowania nowego leku. Zasada podawania leków do dawki biologicznie czynnej jest atrakcyjnym, ale złożonym przedsięwzięciem i trudno jest zastosować je do istniejących danych. W przypadku ponatynibu, stężenie hamujące o 50% wymagane do zahamowania proliferacji komórek transfekowanych BCR-ABL i różnych mutacji w domenie kinazy zmienia się znacznie od 0,5 nM (w niezmutowanym BCR-ABL) do 36 nM (w BCR-ABL z mutacją E255V). Hamowanie powstawania opornych klonów jest rzeczywiście osiągane in vitro przy stężeniach 40 nM ponatynibu, gdy zaczyna się od komórek transfekowanych natywnym BCR-ABL, ale oporne klony można odzyskać w stężeniach do 320 nM w modelach zaczynających się od T315I. mutacja.1 W przypadku pac jentów z innymi mechanizmami oporności, takimi jak większość przypadków oporności bez mutacji, zasady te oferują niewiele wskazówek lub brak wskazówek, a brak jest dobrych wskaźników prognostycznych. W modelach zwierzęcych1 iu pacjentów w naszym badaniu istnieje korelacja dawka-reakcja i mutacje pojawiają się u niektórych pacjentów, gdy nie przewiduje się wystąpienia żadnego z nich na podstawie samych stężeń2. Dalsze badania w tej dziedzinie są rzeczywiście uzasadnione.
Jorge E. Cortes, MD
MD Anderson Cancer Center, Houston, TX
Moshe Talpaz, MD
University of Michigan, Ann Arbor, MI
Hagop Kantarjian, MD
MD Anderson Cancer Center, Houston, TX
Od czasu publikacji artykułu autorzy nie zgłaszają żadnego potencjalnego konfliktu interesów.
2 Referencje1. O Hare T, Shakespeare WC, Zhu X, i in. AP24534, inhibitor pan-BCR-ABL dla przewlekłej białaczki szpikowej, silnie hamuje mutanta T315I i pokonuje opor ność na mutacje. Cancer Cell 2009; 16: 401-412
Crossref Web of Science Medline
2. Deininger MW, Shah NP, Cortes JE, i in. Wpływ mutacji linii bazowej (BL), w tym mutacji niskiego i złożonego, na analizę ponatynibu i analizę mutacji końca leczenia (EOT) u pacjentów (PTS) z przewlekłą białaczką białaczką szpikową (CP-CML). Blood 2013; 122: 652-652

[hasła pokrewne: naklejka na legitymację, styropian spadkowy, bluzy patriotyczne ]

Powiązane tematy z artykułem: bluzy patriotyczne naklejka na legitymację styropian spadkowy